慢性髓性白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤。随着以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的广泛应用， CML已转变为一种长期可控并且存在治愈潜力的慢性疾病。
研究背景及目的
伊马替尼10年以上的随访研究结果显示出良好的疗效及安全性，相较而言，以氟马替尼为代表的二代TKIs（2G-TKIs）可减少疾病进展，并达到更高、更快、更深的缓解。MR4.5持续2年以上，达到深度分子学反应（DMR）是患者尝试无治疗缓解（TFR）的先决条件。多因素分析显示，使用2G-TKIs治疗是实现持续MR4.5的独立有利预测因素，这表明接受2G-TKIs治疗的患者将有机会更早获得更深治疗反应，进而达到停药标准，有机会实现相对持久的安全停药。
大多数患者需要终生接受TKI的治疗，2G-TKIs的长期使用会使部分患者出现胸腔积液、心血管事件等不良事件；而伊马替尼也已被证明会导致急性和慢性肾小球滤过率下降，从而导致严重不良事件发生，因此改善TKIs药物的安全性十分必要。
关于氟马替尼
氟马替尼为新型二代口服TKI。相较伊马替尼，它优化了药物结构，将苯环替换为吡啶环，并引入了三氟甲基。三氟甲基可被容纳在ABL激酶的疏水结构中与ABL残基发生疏水作用，该结构的改变使其具有更高的选择性以及对BCR-ABL激酶更强的抑制效力。
研究目的
在前期的Ⅰb期及Ⅱ期临床研究中，氟马替尼已被证明比伊马替尼更为有效。本研究为多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在进一步评估氟马替尼与伊马替尼对CML-CP一线治疗的疗效和安全性。
研究设计及方法
患者年龄为18~75岁，为6个月内新诊断的CML-CP患者，通过细胞遗传学评估，患者需存在至少一个费城染色体阳性中期分裂细胞(Ph+)，和/或分子水平评估存在P210 BCR-ABL1转录本。研究前接受过TKI或其他CML药物治疗超过2周、以及心脏功能受损的患者均排除。
患者以1:1随机分配至氟马替尼组（600mg/d 空腹口服）和伊马替尼组（400mg/d 随餐口服），研究方案与ENESTnd研究类似。研究者根据患者出现的血液学/非血液学毒性进行调整用药。在基线时以及治疗后每3个月，用RT-PCR方法评估BCR-ABL的分子水平，并在治疗失败或疾病进展的患者中通过Sanger测序的方法评估ABL激酶区的突变情况。
研究终点
主要的研究终点为治疗6个月时主要分子学反应（MMR）率 。次要研究终点包括早期的分子学反应（EMR：治疗3个月BCR-ABL/ABL≤10%）、MR2（BCR-ABL/ABL≤1%）、MR4（BCR-ABL/ABL≤0.01%）和MR4.5（BCR-ABL/ABL≤0.0032%）等。
研究结果
患者和治疗
2014年8月26日至2016年12月30日，共394例患者入组并随机分配至氟马替尼组和伊马替尼组。两组中患者的Sokal风险评分和基线特征均衡，氟马替尼组患者治疗中位剂量为593mg/d（509~600mg/d），伊马替尼组患者治疗中位剂量为400mg/d（353~400mg/d）。截至数据截止时，两组中患者接受治疗的比例均为81%，氟马替尼和伊马替尼组中分别有37例（19%）和38例（19%）患者退出本研究。
表1 患者基线特征
疗效
氟马替尼治疗组6个月时的MMR率显著高于伊马替尼治疗组（33.7％vs 18.3％，P = 0.0006），同时氟马替尼治疗组3、9和12个月的MMR率亦显著高于伊马替尼组（8.2% vs 2.0%，P=0.0059；45.9％ vs 30％，P＝0.0011；52.6％ vs 39.6％，P＝0.0102）。这些研究结果表明，接受氟马替尼治疗的患者可以更快得达到MMR。同样的，与伊马替尼组相比，氟马替尼组达到DMRs的患者比例明显更高，达到DMRs的速度也更快。与伊马替尼组相比，氟马替尼组中更多的患者在6、9和12个月时达到了MR4 （8.7％vs 3.6％,P = 0.0358；16.8％vs 5.1％，P = 0.0010；23.0％ vs 11.7％，P = 0.0034）以及MR4.5（4.1％vs1.5％；6.1％vs 2.0％, 10.7％vs 3.6％，P = 0.0064）。
氟马替尼组患者的早期分子学反应也优于伊马替尼组。在研究3个月时，氟马替尼组患者EMR、MR2和MMR率均显著高于伊马替尼组，分别为82.1% vs 53.3%（P<0.0001）；41.8% vs 12.7%（P<0.0001）和 8.2% vs 2.0%（P=0.059）。
细胞遗传学数据显示接受氟马替尼治疗的患者比接受伊马替尼治疗的患者更快得达到了完全细胞遗传学反应（CCyR）。氟马替尼治疗组3、6和12个月CCyR率明显高于伊马替尼治疗组（63.1％vs 42.5％，P = 0.0002; 85.0％vs 61.3％，P <0.0001; 91.4％vs 79.3％ ，P = 0.05）。
图1 第6、9、12月时的分子学反应
图2 第3个月时的分子学反应
图3 第6、9、12月的完全细胞遗传学反应
安全性
研究中发生的与两种治疗相关的药物相关不良事件（AEs）主要为1~2级。在氟马替尼组和伊马替尼组中，分别有10.2%和6.1%的患者因AEs而中断治疗。导致氟马替尼停药的最常见的AEs为血小板减少（3.5%）和转氨酶升高（3.1%），导致伊马替尼停药的最常见的AEs为血小板减少（2.0%）和皮疹（1.0%）。氟马替尼治疗明显降低了水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血、低磷血症等AEs的发生率；相反，氟马替尼组的患者出现更高的腹泻率，但多为轻度（62%患者腹泻持续时间<2天，93%的患者腹泻为CTCAE 1级），同时，也有患者出现丙氨酸转氨酶升高。
表2 不良反应
研究结论
与接受伊马替尼治疗相比，接受氟马替尼治疗的患者获得EMR，MMR，CCyR和DMR率显著增高，并且获得的反应更快，更深。氟马替尼在疗效改善的同时，也改善了部分伊马替尼治疗中出现的相关副反应，耐受性更好。FESTnd研究的结果表明，氟马替尼可作为一种有效且安全的CML-CP一线治疗药物。
未来还需要进一步探讨氟马替尼在高Sokal风险组患者中的疗效、氟马替尼疗效的持久性以及耐药等相关问题，氟马替尼的长期疗效和安全性也仍需进一步研究。
